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格伦·阿利亚斯,据说这是他使用的第三个化名,曾经担任过CIA的特工,而后成为了一名冷静沉着的理论派商人,创立了饮料公司。后来不知道是什么原因致使他步新安布雷拉和特莱赛尔公司的后尘,开始从事生化武器贩卖交易给战乱的国家和地下的黑暗组织,被称为死之商人,成为国际通缉犯。直到某一年的某一天,军方获得情报消息锁定了格伦·阿利亚斯的具体位置,此时的格伦·阿利亚斯正在与一名叫萨拉的女子举办婚礼。突然一枚由军方精确制导的炸弹从天而降,杀死了除了迪亚哥和格伦·阿利亚斯之外的所有人,从此格伦·阿利亚斯发誓要向全世界复仇。这几年他利用病毒改造了支持格伦·阿利亚斯的金发美女玛利亚·戈麦斯和迪亚哥,并研发了新型病毒A病毒。A病毒又称为兽化病毒,感染A病毒的可以分辨敌我。A病毒有三种变种:进行基础感染的基底病毒,可以进行空气传播、让感染活化的触发病毒和让人免于被感染者攻击的惰化病毒。然而这种病毒在伊利诺伊州芝加哥某大学的科研中心,被已经成为大学教授和顶尖的疾病研究学家的瑞贝卡·钱伯斯研制出疫苗。因为这件事,瑞贝卡·钱伯斯被格伦·阿利亚斯盯上,而且瑞贝卡·钱伯斯还长似他已经死去的妻子。于是,《生化危机:复仇》就此开幕。
2015年身为DSO特工的里昂·S·肯尼迪在马里兰州的一个富人区搜捕一名叫做斯蒂芬·艾尔的参议员,该参议员涉嫌将情报出卖给生化恐怖组织。此时的美国政府已经有相当一部分人员已经成为叛徒或是西蒙斯家族的同伙。某天里昂·S·肯尼迪正在监视其中一栋房子,当斯蒂芬·艾尔的车子驶入房子之后,藏在DSO一辆车内的炸弹突然爆炸,导致三名DSO特工当场死亡。事后,里昂·S·肯尼迪判断是组织内部出现了叛徒将行动内容泄露给斯蒂芬·艾尔。第二天,里昂·S·肯尼迪来到了存放牺牲的DSO特工尸体的停尸房.....不管如何,此次事件后里昂·S·肯尼迪开始变得消沉,在科罗拉多洲的度假村整日借酒消愁,不问世事。
在遥远的墨西哥的伊斯塔西瓦托火山附近,BSAA与墨西哥军方进行联合行动,克里斯·雷德菲尔德以观察员的身份参与此次行动。这次任务的目标是逮捕格伦·阿利亚斯,同时寻找BSAA失踪的女性成员凯西·怀特和她的两个孩子。当他们抵达格伦·阿利亚斯的宅邸,这里很像当年斯宾斯的洋馆。士兵们分为5个小队突入宅邸进行搜寻。
此时一个身材巨大的BOW迪亚哥携带着凯西·怀特和她的孩子们现身,而他们变成了丧尸并被释放袭击克里斯·雷德菲尔德。大反派格伦·阿利亚斯对杀死克里斯·雷德菲尔德失去兴趣,并转身离开,天真的他想让丧尸干掉克里斯·雷德菲尔德。突然墨西哥军队的直升机及时抵达,救下了克里斯·雷德菲尔德并杀死已经变成丧尸的凯西·怀特。面对干掉自己小队和凯西·怀特的格伦·阿利亚斯,克里斯·雷德菲尔德发誓向他复仇。
成功从墨西哥逃脱的格伦·阿利亚斯向五大湖地区通过饮用水散播病毒,致使这些地方诸如明尼苏达州和加拿大发生了生化恐怖袭击事件。此时已经成功研制出疫苗的瑞贝卡·钱伯斯向世界卫生组织报告了最新的研究成果,这份报告被格伦·阿利亚斯所截获,同时一直追踪格伦·阿利亚斯的克里斯·雷德菲尔德也注意到。于是,格伦·阿利亚斯的下一个目标确定在瑞贝卡·钱伯斯那里。某天在科研中心里,瑞贝卡·钱伯斯正在和同事亚伦探讨关于病毒的问题,此时格伦·阿利亚斯派出玛利亚·戈麦斯潜入研究中心,并通过通风管道设施释放A病毒,亚伦在前往停尸房的路上被感染,随后瑞贝卡·钱伯斯感到身体不适立刻给自己注入了疫苗,才免遭感染。瑞贝卡·钱伯斯被迫杀死已经变异的亚伦,玛利亚·戈麦斯将疫苗室里的疫苗全部摧毁。正当瑞贝卡·钱伯斯被丧尸包围的时候,克里斯·雷德菲尔德及时赶到救下了瑞贝卡·钱伯斯。
BSAA将瑞贝卡·钱伯斯带到了一处酒店,瑞贝卡·钱伯斯告诉克里斯·雷德菲尔德,她的研究成果疫苗对病毒有效,将疫苗量产将会拯救很多人。并且瑞贝卡·钱伯斯说新病毒的核苷酸与普拉卡寄生虫的核苷酸极为相似,于是克里斯·雷德菲尔德想到以前处理过类似事件的专家——里昂·S·肯尼迪,然后带着瑞贝卡,BSAA成员DC、纳迪亚和达米恩前去寻找里昂·S·肯尼迪。他们的行动被暗中观察的格伦·阿利亚斯看在眼里,于是一路跟踪他们。
克里斯·雷德菲尔德和瑞贝卡·钱伯斯终于找到了醉酒的里昂·S·肯尼迪,毕竟他曾经和拥有寄生虫的光明教接触过,但是里昂·S·肯尼迪对此一点兴趣也没有。因为之前的事件导致他产生了一种自信危机,每次都负责处理各种烂摊子,他已经当主角当腻了。克里斯·雷德菲尔德则不断劝里昂·S·肯尼迪赶紧入伙,两人争吵起来。瑞贝卡·钱伯斯打断了两人的争吵,她给自己注射了疫苗同时还采集了自己的一管血液,告诉他们每个人都已经被感染了,但是不清楚是什么触发了病毒的变异,希望两人不要在无休止地争吵,赶紧去拯救世界。之后瑞贝卡·钱伯斯离开前往厕所,被早就埋伏在那的玛利亚·戈麦斯活捉。
此时一个名叫帕特里西奥的西班牙人慌张跑进酒吧,寻求里昂·S·肯尼迪的帮助。里昂·S·肯尼迪一眼就认出了他,他就是那个出卖自己和同伴的人。这个人曾经是西班牙光明教的人,由于他知道格伦·阿利亚斯即将发动生化恐怖袭击,因此遭到追杀,同时还有他的家人,希望里昂·S·肯尼迪这个特工能够帮助他。由于玛利亚·戈麦斯已经活捉了瑞贝卡·钱伯斯,格伦·阿利亚斯就下令迪亚哥毁掉酒馆,杀人灭口。不幸的是这位老哥最终还是被子弹打中,被射中腹部的他将自己手机交给里昂·S·肯尼迪,希望他能救下自己的老婆和孩子。最终,里昂·S·肯尼迪同意加入克里斯·雷德菲尔德队列,逮捕格伦·阿利亚斯并救出瑞贝卡·钱伯斯。
在纽约的一栋摩天大楼上,瑞贝卡·钱伯斯醒来发现自己身上穿着婚纱,正是当年格伦·阿利亚斯婚礼上一摸一样的婚纱。格伦·阿利亚斯向瑞贝卡·钱伯斯道出了关于A病毒的许多信息,当A病毒与瑞贝卡·钱伯斯制作的疫苗接触后病毒就会凋亡,但是还存在缺陷。他准备利用她的血液强化病毒,并准备在第二天引发一次圣经启示录式的灾难。同时,因为瑞贝卡·钱伯斯神似自己的亡妻,想要威胁她嫁给自己,如果拒绝则会被注入A病毒。变态一样的格伦·阿利亚斯,收回当年亲朋好友以及妻子的遗骸,利用病毒将他们培养并放在座椅上。而他掏出亡妻的手臂,取下戒指准备戴在瑞贝卡·钱伯斯手上。瑞贝卡·钱伯斯毫不犹豫拒绝了,于是格伦·阿利亚斯命令手下用最强形态的A病毒感染她。
克里斯·雷德菲尔德和里昂·S·肯尼迪等一行人在飞机上分析瑞贝卡·钱伯斯电脑里的信息,得知病毒发作是利用五大湖的水源以及空气散播的方式激活病毒。从帕特西里奥留下的手机中发现解除病毒爆发的方法和标有绿色A气罐存放位置的模糊信息。之后他们确定纽约的位置,并开始分头行动。首先阻止储存在槽罐车内的病毒爆发,玛利亚·戈麦斯在爆炸中受到重创昏倒在地。另一面,达米安被躲在车内的丧尸犬爆头,为了躲避丧尸犬的追击,克里斯·雷德菲尔德负责处理剩下的槽罐车,分头则负责引开他们。于是在马路上上演了里昂·S·肯尼迪大战丧尸狗的一幕......
克里斯·雷德菲尔德最终来到了格伦·阿利亚斯的藏身之处,随后里昂·S·肯尼迪也飞车赶来,联手击败丧尸群体。
克里斯·雷德菲尔德赶到了实验室,成功救下瑞贝卡·钱伯斯。面对拦路虎迪亚哥,克里斯·雷德菲尔德被轻松放倒,却不料被一颗燃烧弹引燃自己,最终昏死过去,也许这是生化史上最菜的一只暴君类BOW。之后克里斯·雷德菲尔德带领瑞贝卡·钱伯斯寻找疫苗,但他们只有20分钟拯救瑞贝卡·钱伯斯。在天台上遇到了最终boss格伦·阿利亚斯,克里斯·雷德菲尔德和他打了一架,最终格伦·阿利亚斯从50米的高处跌落而奄奄一息,重伤的迪亚哥看到主人奄奄一息,最终小宇宙爆发了,将格伦·阿利亚斯和自己融为一体,变异成究极BOW向克里斯·雷德菲尔德袭来。眼看克里斯·雷德菲尔德节节败退,这个时候,里昂·S·肯尼迪骑着摩托迎面撞来,里昂·S·肯尼迪让克里斯·雷德菲尔德去寻找疫苗,解救瑞贝卡·钱伯斯,自己迎来最终一战。然而强大的怪物他们无法战胜,在危急关头DC和纳迪亚驾驶着飞机出现,并用电磁炮击中了怪物,纵使怪物不愿掉下去,里昂·S·肯尼迪驾驶摩托送他上路,赶来的克里斯·雷德菲尔德用一发榴弹结束了迪亚哥和格伦·阿利亚斯的生命,结婚戒指竟然完好无损,看来是比铂金钻石还要坚硬的。
瑞贝卡·钱伯斯最终获救,一行人返回直升机,开始从空中喷洒疫苗,已经感染病毒的纽约市民恢复了人的模样,所有事件都划上了圆满的句号。在残垣断壁间,唯一存货的反派玛利亚·戈麦斯不知道未来有什么计划......